---
title: "Биполярная большая депрессия у взрослых — исследовательские и нестандарт"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Биполярная большая депрессия у взрослых — исследовательские и нестандарт


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Уильям В. Бобо, доктор медицины, магистр общественного здравоохраненияРичард С. Шелтон, доктор медицины Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1) и гипомании (таблица 2) и почти всегда включает эпизоды тяжёлой депрессии (таблица 3) [1]. Наблюдательные исследования последовательно показывают, что депрессивные эпизоды преобладают в клиническом течении биполярного расстройства [2,3]. По сравнению с маниакальными и гипоманиакальными эпизодами, биполярно-депрессивные эпизоды и остаточные симптомы биполярной депрессии обеспечивают большую долю долгосрочной заболеваемости, нарушений функционирования и риска суицида [4,5].

В результате улучшенное лечение тяжелой депрессии является приоритетом для пациентов. Интернет-опрос из 11 стран, в котором пациенты с биполярным расстройством (n = 1300), спрашивали, какие аспекты ухода они больше всего хотели бы увидеть в улучшении и лучшем лечении депрессии, был поддержан наибольшим числом (>40 процентов) [6]. Второй и третий основные аспекты ухода, которые пациенты больше всего хотели бы улучшить, — это предотвращение набора веса и предотвращение рецидивов депрессивных эпизодов.

В этой теме рассматриваются исследовательские подходы к лечению биполярной большой депрессии у взрослых. Другие темы касаются выбора лечения для взрослых с биполярной большой депрессией, общие принципы лечения биполярной большой депрессии у взрослых, эффективность и побочные эффекты антидепрессантов и антипсихотиков второго поколения при биполярной большой депрессии у взрослых, выбор фармакотерапии для взрослых с острой манией и гипоманией, выбор поддерживающего лечения для взрослых и выбор фармакотерапии для детской биполярной большой депрессии:

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: общие принципы лечения».)

● (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения».)

● (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

● (См.  «Детская биполярная большая депрессия: лечение».)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА —

Биполярное расстройство — это расстройство настроения, характеризующееся периодами патологического повышения настроения (мания или гипомании) [1]. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды (таблица 1) и почти всегда испытывают как гипоманиакальные эпизоды (таблица 2), так и тяжёлые депрессивные эпизоды (таблица 3). Биполярное расстройство II типа характеризуется как минимум одним эпизодом гипомании (таблица 2) и одним или несколькими серьёзными депрессивными эпизодами. Кроме того, психотические проявления, такие как бред и галлюцинации, часто сопровождают эпизоды биполярной депрессии, особенно у пациентов с биполярным расстройством I [7].

Дополнительная информация о клинических характеристиках и диагнозе биполярного расстройства, включая биполярную большую депрессию, обсуждается отдельно. (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика».)

СТАНДАРТНЫЕ МЕТОДЫ —

Выбор конкретной схемы лечения острых эпизодов большого биполярного расписания I или II большого расписания обсуждается отдельно. (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ И НЕСТАНДАРТНЫЕ ПОДХОДЫ —

Исследовательские и нестандартные подходы к биполярной большой депрессии включают [8]:

●Армодафинил и модафинил

●Ярко-световая терапия

●Хронотерапия

●Кетамин

●Левотироксин (Т4)

●Метиленовый синий

●N-ацетилцистеин

●Омега-3 жирные кислоты

●Прамипексол

Эти методы обычно не применяются из-за ограниченных доказательств их эффективности, безопасности и переносимости. Например, некоторые методы лечения изучались в небольших выборках или только в одном исследовании, и результаты необходимо воспроизвести, прежде чем мы сможем предложить их регулярное применение. Для других методов лечения доказательства эффективности были непоследовательными, поэтому некоторые исследования показывали полезность терапии, а другие — нет. Ещё одной проблемой лечения является отсутствие более длительных (например, ≥8 недель) испытаний для оценки пользы и рисков; поддерживающее лечение обычно включает в себя режим, используемый для первичного лечения. Некоторые исследования были проблематичны тем, что анализировали завершённые исследования (согласно протокольному анализу), что может потенциально повлиять на результаты, вместо анализа всех рандомизированных пациентов (с целью лечения анализа).

Экспериментальные методы лечения обычно изучались как дополнительные методы у пациентов, не реагировавших на стандартные препараты, такие как антипсихотики второго поколения (например, оланзапин или кветиапин), ламотриджин, литий, вальпроат и антидепрессанты.

Армодафинил и модафинил — Модафинил состоит из двух стереоизомеров, которые являются зеркальными отражениями друг друга и, следовательно, не идентичны тем, что не могут быть наложены друг на друга (аналогично oРуки Не). Один из стереоизомеров — R-модафинил (армодафинил).

Несколько рандомизированных исследований показывают, что краткосрочное дополнение армодафинилом и модафинилом может принести небольшую пользу пациентам с биполярной или II большой депрессией:

●Мета-анализ двух исследований, продолжавшихся шесть или восемь недель, сравнивал дополнительный армодафинил (150 мг/день) или модафинил (200 мг/день) с плацебо у 342 пациентов [9]. Улучшение было более заметным при использовании армодафинила/модафинила, чем при плацебо, а клиническая польза была небольшой или умеренной. Кроме того, безопасность, переносимость и побочные эффекты были сопоставимы для активного лечения и плацебо.

●Последующее восьминедельное исследование сравнило дополнительный армодафинил (150 мг/день) с плацебо у 393 пациентов и показало, что реакция (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдалась у большего числа пациентов с армодафинилом (56 против 46 процентов) [10]. Прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо с армодафинилом и плацебо (5 и 4 процента).

●В другом следующем восьминедельном исследовании сравнивался дополнительный армодафинил (150 мг/день) с плацебо у 393 пациентов и установил, что ответ наблюдался у большего числа пациентов с армодафинилом (46 против 34 процентов) [11]. Прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо с армодафинилом и плацебо (4 и 5 процентов).

Однако другое восьминедельное рандомизированное исследование у 454 пациентов с биполярной депрессией показало, что частота ответа на дополнительное лечение армодафинилом (150 мг/день) или плацебо была схожа (40 и 39 процентов) [12]. Кроме того, другие рандомизированные исследования, сравнивавшие адъюнктивный армодафинил с плацебо при биполярной депрессии, показали, что польза сопоставима с первичным исходом [11].

Дополнение армодафинилом и модафинилом при униполярной большой депрессии обсуждается отдельно. (См.  раздел «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых», раздел «Другие варианты медикаментов для увеличения».)

Яркая световая терапия — Согласно рандомизированным исследованиям, дополнение яркой световой терапией может помочь пациентам с биполярным расстройством с несезонной большой депрессией [13]:

●Шестинедельное исследование включало пациентов с биполярным типом I или II большой депрессии, которые не реагировали на фармакотерапию, и случайным образом назначили их на дополнительную яркую световую терапию (7000 люкс) или плацебо (тусклый красный свет, 50 люкс) [14]. Пациенты с сезонным аффективным расстройством не были исключены; Сезонные признаки присутствовали более чем у 80 процентов пациентов, и почти 75 процентов были зарегистрированы осенью и зимой. Яркая световая терапия или плацебо проводилась в полдень, а целевая доза составляла 60 минут в день к 4-й неделе. Среди пациентов, прошедших хотя бы один визит в период с 4 по 6 недели (n = 40), ремиссия была выше при дополнительной яркой световой терапии, чем при плацебо (68 против 22 процентов). Кроме того, функционирование улучшилось благодаря яркой световой терапии. Ни один из участников исследования не изменил полярность. Однако результаты исследования могли быть предвзятыми, поскольку анализы включали только пациентов, прошедших хотя бы один визит между 4 и 6 неделями (n = 40), а не всех изначально рандомизированных пациентов (n = 46).

●Двухнедельное исследование включало пациентов с биполярной большой депрессией, которые не реагировали на фармакотерапию, и случайным образом назначили их на дополнительную яркую световую терапию (5000 люкс) или плацебо (тусклый красный свет, <100 люкс) [15]. Пациенты с сезонным аффективным расстройством не исключались, а признаки сезонности не оценивались; Включены как стационарные, так и амбулаторные пациенты. Дополнительные исследования проводились утром в течение 60 минут. Среди пациентов, завершивших исследование (n = 63), ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получивших яркую световую терапию, чем плацебо (79 против 43 процентов). Один пациент в каждой группе стал более раздражительным, но в остальном маниакальных симптомов не проявлялось, и лечение хорошо переносилось. Однако результаты исследования могли быть предвзятыми, поскольку анализы включали только пациентов, завершивших исследование (n = 63), а не всех изначально рандомизированных пациентов (n = 74).

●В другом двухнедельном исследовании исследователи включили пациентов с несезонной биполярной большой депрессией (n = 50) или униполярной большой депрессией (n = 45), которые не реагировали на фармакотерапию, и случайным образом назначили их на дополнительную яркую световую терапию (10 000 люкс) или плацебо (имитация отрицательного генератора ионов) [16]. Дополнительное исследование проводилось утром в течение 30 минут. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших яркую световую терапию, чем плацебо (29 против 12 процентов), и польза активного лечения была сопоставимой при биполярной и униполярной депрессии.

В то же время одно исследование показало, что яркая световая терапия не была полезна при биполярной депрессии. Восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало яркую световую терапию (7000 люкс) с плацебо-контролем (терапию отрицательными ионами низкой плотности) в качестве дополнительного лечения у 38 пациентов с биполярной депрессией I или II, которые проходили фармакотерапию; Исследование проводилось в течение 7,5–45 минут после пробуждения [17]. Улучшение в обеих группах было сопоставимо. Однако длительность воздействия яркой световой терапии могла быть субтерапевтичной, основываясь на исследованиях у биполярных пациентов с сезонным аффективным расстройством и пациентов с несезонной униполярной большой депрессией.

Отдельные темы посвящены эффективности и применению яркой световой терапии при сезонном аффективном расстройстве, включая биполярное расстройство с сезонной закономерностью, а также эффективность яркой световой терапии при несезонной униполярной большой депрессии. (См.  разделы «Сезонное аффективное расстройство: лечение» и  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: лечение с помощью дополнительных вмешательств», раздел «Яркая световая терапия».)

Хронотерапия — краткосрочное усиление с помощью хронотерапии может улучшить симптомы биполярной депрессии. Семинедельное рандомизированное исследование сравнивало хронотерапию вместе с фармакотерапией только с фармакотерапией у пациентов с биполярной депрессией (n = 49) [18]. Хронотерапия включала лишение сна на одну ночь, яркую светотерапию (5000 люкс в течение двух часов) в течение трёх дней и прогрессирование фазы сна (постепенно позже начало сна) в течение трёх ночей. Фармакотерапия включала стабилизаторы настроения (например, литий) и антидепрессанты (например, сертралин). Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получивших хронотерапию вместе с фармакотерапией, чем только фармакотерапию (59 против 22 процентов). Двое пациентов, проходивших хронотерапию, перешли на гипоманию, которая прошла в течение одного дня без дополнительных лекарств.

Кетамин — Кетамин является стандартным анестетиком, который может быть эффективен для краткосрочного лечения большой биполярной депрессии [19]. Мета-анализ двух небольших рандомизированных исследований сравнивал дополнительное внутривенное применение кетамина (0,5 мг/кг) с физиологическим раствором (плацебо) у 33 пациентов, госпитализированных с резистентным к лечению биполярного расстройства I или II и лечившихся литием или вальпроатом [20]. Исследовательские препараты вводились в виде одной инфузии. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) через 24 часа был почти в 12 раз более вероятен при кетамине, чем при плацебо (коэффициент шансов 11,6, 95% ДИ 1,3-107,7). Через 72 часа реакция на кетамина была в восемь раз более вероятна, но разница между двумя исследуемыми препаратами уже не была статистически значимой. Второй мета-анализ тех же двух исследований также показал, что улучшение депрессии было выше при применении кетамина, чем при плацебо, а клиническая польза была значительна [21].

Временные побочные эффекты, возникшие только при применении кетамина в двух исследованиях, включали диссоциацию, необычное или необычное ощущение, тахикардию и повышение артериального давления [22], а также трудности с засыпанием, головокружение или слабость [23]. Среди 33 пациентов переход на манию/гипоманию произошёл у одного пациента при инфузии плацебо [22].

Кроме того, кетамин может быть эффективен специально для краткосрочного лечения суицидальных мыслей при биполярном расстройстве. Шестинедельное рандомизированное исследование сравнивало дополнительный кетамин (0,5 мг/кг) с физиологическим раствором у 52 пациентов с биполярным расстройством, которым потребовалась госпитализация из-за суицидальных мыслей в контексте умеренной и тяжёлой депрессии [24]. Исследуемые препараты вводились внутривенно в исходное время и через 24 часа в сочетании с ежедневными антипсихотиками, противоэпилептиками, анксиолитиками и/или антидепрессантами. На третий день ремиссия суицидальных мыслей наблюдалась у большего числа пациентов, получавших кетамин, чем плацебо (85 против 28 процентов), и польза, по-видимому, сохранялась на 6-й неделе. На протяжении всего исследования кетамин хорошо переносился, и ни у одного из пациентов не развилась мания. Однако к 6-й неделе уровень попыток суицида в руках с кетамином и плацебо был сопоставимым (8–10 процентов).

Информация о исследовательском применении кетамина при униполярной депрессии и суицидальных мыслях обсуждается отдельно. (См.  «Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых: применение и побочные эффекты».)

Левотироксин (Т4) — Супрафизиологические дозы дополнительного левотироксина могут быть полезны при биполярной депрессии. Шестинедельное рандомизированное исследование сравнивало дополнительный левотироксин (300 мкг в день) с плацебо у 62 пациентов с биполярной или II большой депрессией, которые не реагировали на текущую фармакотерапию (например, литий, ламотриджин и антидепрессанты) [25]. Среднее изменение баллов шкалы оценки депрессии от рандомизации до 6-й недели было большим при добавлении левотироксина, чем при плацебо. Однако несколько других показателей исхода, таких как степень улучшения на 6-й неделе и количество пациентов, отреагировавших или ревизировавших пациентов, были сопоставимы для обеих групп. Трое пациентов, получавших активный препарат, прекратили лечение из-за побочных эффектов (лёгкий тиреотоксикоз, сыпь и переход к мании), в то время как ни один из пациентов не получал плацебо.

Отдельно обсуждается использование супрафизиологических доз адъюнктивного левотироксина при быстроциклическом биполярном расстройстве. (См.  раздел «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение большой депрессии», раздел «Рефрактерные пациенты » и  раздел «Быстроциклное биполярное расстройство у взрослых: лечение мании и гипомании», раздел «Рефрактерные пациенты».)

Метиленовый синий — Два небольших рандомизированных кроссоверных исследования показывают, что дополнительный метиленовый синий может помочь пациентам с биполярным расстройством с депрессивными симптомами:

●Одно исследование сравнивало активную дозу метиленового синего (300 мг/день) с низкой дозой метиленового синего (15 мг/день, «плацебо») в качестве дополнительной терапии у 17 пациентов с биполярным расстройством [26]. На момент входа в исследование все пациенты принимали литий , а некоторые получали другие лекарства. Пациентов случайным образом распределяли на активную или низкодозированную дозу метиленового синего на один год, а затем переходили на другую дозу ещё на год. В течение двух лет среднее количество недель депрессии было меньше во время лечения активной дозой метиленового синего, чем при низкой дозе (10 против 19 недель), тогда как количество недель маниакального состояния было сопоставимо. Кроме того, совокупные показатели тяжести и длительности депрессивного и маниакального заболевания показали, что активная доза была выше.

●В последующем исследовании терапевтическая доза метиленового синего (195 мг/день) с субтерапевтической дозой метиленового синего (15 мг/день) в качестве дополнительной терапии у 37 пациентов с биполярным расстройством I или II [27]. На этапе начала исследования все пациенты частично стабилизировались ламотриджином, с другими стабилизаторами настроения или без них. Пациентам случайным образом назначали терапевтическую или субтерапевтическую дозу метиленового синего цвета на 13 недель, а затем переходили на другую дозу ещё на 13 недель (таким образом, пациенты выступали в качестве собственных контрольных групп). Остаточные показатели симптомов депрессии были ниже во время лечения терапевтической дозой, чем субтерапевтической, независимо от порядка лечения, а клинический эффект терапевтической дозы был умеренным или большим. Кроме того, симптомы тревоги снижались при лечебной дозировке. Маниакальные и гипоманиакальные симптомы оставались низкими на протяжении всего исследования. Метиленовый синий хорошо переносился, а наиболее частыми побочными эффектами были жжение при мочеиспускании, диарея, головные боли и тошнота.

Метиленовый синий может быть трудно скрыт (слепой), потому что он может придать синий или зелёный оттенок моче, фекалиям или поту.

N-ацетилцистеин — Польза дополнения N-ацетилцистеином (NAC) для лечения биполярной депрессии неясна. Мета-анализ пяти рандомизированных исследований сравнил дополнительный NAC (от 1 до 3 граммов в день) с плацебо у 335 пациентов с острыми больными биполярным расстройством I или II депрессии, и показал, что улучшение сопоставимо в обеих группах [28]. Однако три из этих исследований (всего n = 197) длились всего 16–20 недель, что может быть недостаточным сроком лечения. 24-недельное рандомизированное исследование сравнивало дополнительный NAC (1 грамм дважды в день) с плацебо у 75 пациентов с биполярным расстройством I или II [29]. В среднем у пациентов была лёгкая или умеренная депрессия, так что симптомы не достигали порога для тяжёлой депрессии. Улучшение было сильнее с NAC, чем при использовании плацебо; превосходство NAC впервые стало очевидным на 20-й неделе и стало более устойчивым на 24-й.

Нейромодуляция — Исследовано несколько процедур нейромодуляции для лечения биполярной большой депрессии, включая неинвазивные методы, такие как повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, а также инвазивные процедуры, такие как глубокая стимуляция мозга. (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: обзор процедур нейромодуляции».)

Нейромодуляция в виде электросудорожной терапии является стандартным методом лечения биполярного расстройства, включая биполярную депрессию. (См. «Биполярное расстройство у взрослых: показания и эффективность электросудорожной терапии».)

Омега-3 жирные кислоты — Пищевые добавки омега-3 жирными кислотами (n-3 полиненасыщенными жирными кислотами) из рыбьего жира могут иметь умеренную или умеренную пользу при биполярной депрессии. Учитывая имеющиеся данные о биполярной депрессии, других преимуществах для здоровья и очевидное отсутствие серьёзных побочных эффектов, использование омега-3 жирных кислот (например, 1–2 грамма в день) в качестве дополнительного лечения разумно у пациентов с биполярной депрессией, особенно у тех, у кого повышенный сердечно-сосудистый риск, которые также могут получить пользу от воздействия на повышенные триглицериды. (См.  «Рыбий жир: физиологические эффекты и применение» и  «Управление липидами с помощью диеты или диетических добавок».)

Низкокачественные, прямые доказательства в пользу использования дополнительных омега-3 жирных кислот при биполярной депрессии включают мета-анализ пяти рандомизированных исследований, сравнивающих добавленные омега-3 жирные кислоты с плацебо у пациентов с биполярным расстройством I или II (n = 291), включая одно исследование у детей (средний возраст = 13 лет; n = 51) [30]. В четырёх исследованиях омега-3 жирные кислоты состояли из эйкозапентаеновой кислоты отдельно или в сочетании с докозагексаеновой кислотой; В одном исследовании использовалось льняное масло с альфа-линоленовой кислотой. Испытания длились 12–16 недель. Улучшение было сильнее при использовании омега-3 жирных кислот, чем при плацебо, а клинический эффект был небольшим или умеренным.

Косвенные доказательства, указывающие на то, что омега-3 жирные кислоты могут помочь пациентам с биполярной депрессией, включают мета-анализ 25 рандомизированных исследований, в которых были сравнены омега-3 жирные кислоты с плацебо у 1373 пациентов с униполярной большой депрессией и выявлено небольшое, но статистически значимое преимущество активного препарата [31]. Однако исследователи пришли к выводу, что эффект, вероятно, не имеет клинического значения. Кроме того, гетерогенность между исследованиями была значительной, и, вероятно, публикационная смещённость анализа исказила в сторону выявления положительного эффекта для омега-3 жирных кислот. Дополнительная информация об использовании омега-3 жирных кислот при униполярной большой депрессии обсуждается отдельно. (См.  раздел «Униполярная депрессия у взрослых: исследовательское и нестандартное лечение», раздел «Омега-3 жирные кислоты».)

Прамипексол — Два небольших рандомизированных исследования предполагают, что адъюнктивный прамипексол может улучшить биполярную депрессию:

●Шестинедельное исследование сравнивало дополнительный прамипексол (средняя доза 1,7 мг/день) с плацебо у 21 пациента с биполярной депрессией II II и показало, что ответ (снижение исходных симптомов >50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получавших прамипексол (6/10 против 1/11 [60 против 9 процентов]) [32]. Побочные эффекты в обеих группах были сопоставимы.

●Другое шестинедельное исследование сравнивало дополнительный прамипексол (средняя доза 1,7 мг/день) с плацебо у 22 пациентов с биполярным расстройством I или II большой депрессии и показало, что ответ наблюдался у большего числа пациентов, получавших прамипексол (8/12 против 2/10 [67 против 20 процентов]) [33]. Побочные эффекты в обеих группах были сопоставимы.

Дополнение с помощью прамипексола при униполярной большой депрессии обсуждается отдельно. (См.  раздел «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых», раздел «Другие варианты медикаментов для увеличения».)

ЛЕЧЕНИЕ С НЕБОЛЬШОЙ ИЛИ ОТСУТСТВУЮЩЕЙ ПОЛЬЗОЙ —

Рандомизированные исследования у пациентов с биполярной депрессией показывают, что следующие препараты дают мало или вовсе не приносят пользы:

●Агомелатин [34]

●Каннабидиол [35]

●Celecoxib [36,37]

●Цитидин [20]

●Фолиевая кислота [38]

●Инфликсимаб [39]

●Леветирацетам [40]

●Лисдексамфетамин [41]

●Мемантин [20]

●Миноциклин [37]

●Закись азота [42]

●Прегненолон [43]

Однако некоторые испытания были недостаточно мощными. Например, в исследовании, сравнивавшем целекоксиб с плацебо, приняли участие только 28 пациентов [36].

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: биполярное расстройство».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа обучающих материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Материалы по обучению пациентов Basics написаныДесять на простом языке, на уровне чтения с5 по 6 класс, и они отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Основные темы (см.  «Образование пациентов: биполярное расстройство (основы)» и  «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на лекарства (Основы)»)

●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: биполярное расстройство (за пределами основ)» и «Образование пациентов: справляться с высокими ценами на рецептурные лекарства в США (за пределами основ)»)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Стандартное лечение** – существует несколько стандартных вариантов лечения для пациентов с биполярной депрессией. (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

● **Исследовательские и нестандартные методы лечения** – одним из экспериментальных методов лечения большой биполярной депрессии являются омега-3 жирные кислоты, которые являются разумным дополнительным лечением для пациентов с биполярной депрессией с учётом доступных данных об эффективности, других преимуществ для здоровья и очевидного отсутствия серьёзных побочных эффектов. (См. выше «Омега-3 жирные кислоты».)

Другие исследовательские и нестандартные методы лечения биполярной большой депрессии включают армодафинил и модафинил, яркую световую терапию, хронотерапию, кетамин, левотироксин (T4), метиленовый синий, N-ацетилцистеин, нейромодуляцию и прамипексол. Эти методы обычно не применяются из-за ограниченных доказательств их эффективности, безопасности и переносимости. (См. выше раздел «Исследовательские и нестандартные подходы ».)

● **Препараты с минимальной или отсутствующей пользой** – Препараты, которые, по-видимому, дают мало или совсем не приносят пользы при биполярной депрессии, включают агомелатин, целекоксиб, цитидин, фолиевую кислоту, леветирацетам, лисдексамфетамин, мемантин и прегненолон. (См. выше «Лечение с малым или отсутствующим результатом».)

# ССЫЛКИ

* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Джадд ЛЛ, Аискал Х.С., Шеттлер П.Дж. и др. Долгосрочная естественная история еженедельного симптоматического статуса биполярного расстройства I типа. Главная психиатрия 2002; 59:530.
* Джадд ЛЛ, Аискал Х.С., Шеттлер П.Дж. и др. Перспективное исследование естественной истории долгосрочного еженедельного симптоматического статуса биполярного расстройства II. Главная психиатрия 2003; 60:261.
* Саймон Г.Е., Бауэр М.С., Людман Э.Дж. и др. Симптомы настроения, функциональные нарушения и инвалидность у людей с биполярным расстройством: специфические эффекты мании и депрессии. J Clin Psychiatry 2007; 68:1237.
* Rihmer Z. Прогнозирование и профилактика суицида при биполярных расстройствах. Клин Нейропсихиатрия, 2005; 2:48.
* МакИнтайр РС. Понимание потребностей, взаимодействий, лечения и ожиданий у людей, поражённых биполярным расстройством или шизофренией: глобальный опрос UNITE. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 3:5.
* Идёт FS, Sadler B, Toolan J и другие. Психотические признаки при биполярной и униполярной депрессии. Биполярный дисорд 2007; 9:901.
* Гранде И, Берк М, Бирмахер Б, Вьета Э. Биполярное расстройство. Lancet 2016; 387:1561.
* Goss AJ, Kaser M, Costafreda SG и др. Терапия с аугментацией модафинила при униполярной и биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2013; 74:1101.
* Калабрезе Дж.Р., Фрай М.А., Янг Р. и др. Эффективность и безопасность дополнительного армодафинила у взрослых с тяжёлыми депрессивными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типом: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. J Clin Psychiatry 2014; 75:1054.
* Фрай М.А., Амчин Дж., Бауэр М., и др. Рандомизированное, плацебо-контролируемое дополнительное исследование армодафинила при биполярной депрессии типа I: последствия нового разработки лекарств и гетерогенность одновременных поддерживающих методов биполярного расстройства. Int J Bipolar Disord 2015; 3:34.
* Кеттер ТА, Янг Р, Фрай МА. Адъюнктивный армодафинил для тяжёлых депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типом. J Disord Affect 2015; 181:87.
* Йоргунер Купели Н., Булут Н.С., Каркашиу Булут Г и др. Эффективность яркой световой терапии при биполярной депрессии. Психиатрия 2018; 260:432.
* Сит Д.К., МакГоуэн Дж., Уилтраут С. и др. Дополнительная ярко-световая терапия при биполярной депрессии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2018; 175:131.
* Чжоу Т.Х., Данг В.М., Ма Ю.Т. и др. Клиническая эффективность, время начала и безопасность яркой световой терапии при острой биполярной депрессии как дополнительной терапии: рандомизированное контролируемое исследование. J Disord Affect 2018; 227:90.
* Chojnacka M, Antosik-Wójcińska AZ, Dominiak M, и др. Фиктивно-контролируемое рандомизированное исследование дополнительной световой терапии при несезонной депрессии. J Disord Affect 2016; 203:1.
* Дофинайс Д.Р., Розенталь Дж.З., Терман М. и др. Контролируемое исследование безопасности и эффективности яркой световой терапии по сравнению с отрицательными ионами воздуха у пациентов с биполярной депрессией. Психиатрия 2012; 196:57.
* Ву Дж.С., Келсо Дж.Р., Шахат К., и др. Быстрый и устойчивый антидепрессантный ответ с недосыпом и хронотерапией при биполярном расстройстве. Биологическая психиатрия 2009; 66:298.
* Ньюпорт DJ, Карпентер LL, Макдональд WM и др. Кетамин и другие антагонисты NMDA: ранние клинические испытания и возможные механизмы депрессии. Am J Psychiatry 2015; 172:950.
* МакКлауд ТЛ, Кэдди С, Джохим Дж и др. Кетамин и другие модуляторы глутаматных рецепторов при депрессии при биполярном расстройстве у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2015; :CD011611.
* Фонд Г., Лунду А., Рабу С и др. Введение кетамина при депрессивных расстройствах: систематический обзор и мета-анализ. Психофармакология (Берлин), 2014; 231:3663.
* Диасгранадас Н., Ибрагим Л., Брутше Н.Э., и др. Рандомизированное дополнительное исследование антагониста N-метил-D-аспартата при устойчивой к лечению биполярной депрессии. Главная психиатрия 2010; 67:793.
* Зарате К.А.К., Брутше Не., Ибрагим Л. и др. Репликация эффективности антдепрессантов кетамина при биполярной депрессии: рандомизированное контролируемое дополнительное исследование. Биологическая психиатрия 2012; 71:939.
* Аббар М, Дематтей С, Эль-Хаге В. и др. Кетамин для острого лечения тяжёлых суицидальных мыслей: двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BMJ 2022; 376:e067194.
* Штамм Т.Дж., Левицка У., Заур С., и др. Супрафизиологические дозы левотироксина в качестве дополнительной терапии при биполярной депрессии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2014; 75:162.
* Нейлор Дж.Дж., Мартин Б., Хопвуд С.Е., Уотсон Й. Двухлетнее двойное слепое кроссоверное исследование профилактического эффекта метиленового синего при маниакально-депрессивном психозе. Биологическая психиатрия, 1986; 21:915.
* Алда М, МакКиннон М, Блэгдон Р и др. Лечение остаточных симптомов биполярного расстройства метиленовым синим: рандомизированное кроссоверное исследование. Br J Psychiatry 2017; 210:54.
* Питтас С., Теодоридис Х., Хайдич А.Б. и др. Влияние N-ацетилцистеина на биполярную депрессию: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Психофармакология (Берлин), 2021; 238:1729.
* Берк М, Кополов ДЛ, Дин О и др. N-ацетилцистеин при депрессивных симптомах при биполярном расстройстве — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Biol Psychiatry 2008; 64:468.
* Саррис Дж., Мишулон Д., Швейцер И. Омега-3 при биполярном расстройстве: мета-анализы применения при мании и биполярной депрессии. J Clin Psychiatry 2012; 73:81.
* Эпплтон КМ, Саллис ХМ, Перри Р и др. Омега-3 жирные кислоты для лечения депрессии у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2015; :CD004692.
* Сарате Ка-младший, Пейн Дж.Л., Сингх Дж. и др. Прамипексол для биполярной депрессии II: плацебо-контролируемое исследование с доказательством концепции. Biol Psychiatry 2004; 56:54.
* Голдберг JF, Бёрдик KE, Эндик CJ. Предварительное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование прамипексола добавило стабилизаторы настроения при устойчивой к лечению биполярной депрессии. Am J, психиатрия, 2004; 161:564.
* Ятам Л.Н., Вьета Э., Гудвин Г.М. и др. Агомелатин или плацебо как дополнительная терапия к стабилизатору настроения при биполярной депрессии I тип: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Br J Psychiatry 2016; 208:78.
* Pinto JV, Crippa JAS, Ceresér KM и др. Каннабидиол как дополнительное лечение острой биполярной депрессии: пилотное исследование: Le cannabidiol comme traitement d'appoint de la dépression bipolaire aiguë: une étude pilote. Can J Psychiatry 2024; 69:242.
* Nery FG, Monkul ES, Hatch JP и др. Целекоксиб как дополнительный препарат в лечении депрессивных или смешанных эпизодов биполярного расстройства: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Hum Psychopharmacol 2008; 23:87.>
* Хусейн Ми, Чаудхри И.Б., Хосо А.Б. и др. Миноциклин и целекоксиб как дополнительные методы лечения биполярной депрессии: многоцентровое факториальное рандомизированное контролируемое исследование. Lancet Psychiatry 2020; 7:515.
* Геддес Дж.Р., Гардинер А., Ренделл Дж. и др. Сравнительная оценка комбинации кветиапина и ламотриджина по сравнению с монотерапию кветиапином (и фолиевой кислоты против плацебо) при биполярной депрессии (CEQUEL): факториальное рандомизированное исследование 2 × 2. Lancet Psychiatry 2016; 3:31.
* МакИнтайр Р.С., Субраманиапиллай М., Ли Й., и др. Эффективность адъюнктивного инфликсимаба по сравнению с плацебо в лечении взрослых с биполярной депрессией I/II: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2019; 76:783.
* Саричичек А, Мэлони К, Муралидхаран А. и др. Леветирацетам в лечении биполярной депрессии: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2011; 72:744.
* МакЭлрой С.Л., Мартенс Б.Э., Мори Н и др. Адъюнктивный лисдексамфетамин при биполярной депрессии: предварительное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Int Clin Psychopharmacol 2015; 30:6.
* Ким WSH, Димик MK, Омрин Д и др. Доказательство концепции рандомизированного контролируемого исследования односессионного лечения закисью азота при рефрактерной биполярной депрессии: Фокус на воздействии цереброваскулярных целей. Биполярный дисорд 2023; 25:221.
* Браун Э.С., Парк Дж., Маркс К.Э. и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование прегненолона при биполярной депрессии. Нейропсихофармакология 2014; 39:2867.Тема 115481 версии 13.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Bipolar major depression in adults: Investigational and nonstandard approaches to treatment
Authors:William V Bobo, MD, MPHRichard C Shelton, MD Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Bipolar disorder is marked by episodes of mania  (table 1) and hypomania  (table 2) and nearly always includes episodes of major depression  (table 3) [1]. Observational studies consistently show that depressive episodes predominate the clinical course of bipolar disorder [2,3]. Compared with manic and hypomanic episodes, bipolar depressive episodes and residual bipolar depressive symptoms account for a greater proportion of long-term morbidity, impaired functioning, and risk of suicide [4,5].

As a result, improved treatment of major depression is a patient priority. An internet-based survey from 11 countries, which asked patients with bipolar disorder (n = 1300) which aspects of care they would most like to see improved, better treatment of depression was endorsed by the largest number (>40 percent) [6]. The second and third leading aspects of care that patients would most like to see improved were avoiding weight gain and preventing relapse of depressive episodes.

This topic reviews investigational approaches to treating bipolar major depression in adults. Other topics discuss choosing treatment for adults with bipolar major depression, the general principles of treating bipolar major depression in adults, the efficacy and adverse effects of antidepressants and second-generation antipsychotics for bipolar major depression in adults, choosing pharmacotherapy for adults with acute mania and hypomania, choosing maintenance treatment for adults, and choosing pharmacotherapy for pediatric bipolar major depression:

●(See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics".)

●(See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

●(See  "Pediatric bipolar major depression: Treatment".)

DEFINITION OF BIPOLAR DISORDER —

Bipolar disorder is a mood disorder that is characterized by periods of pathologic mood elevation (mania or hypomania) [1]. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes  (table 1) and nearly always experience both hypomanic episodes  (table 2) and major depressive episodes  (table 3). Bipolar II disorder is marked by at least one episode of hypomania  (table 2), and one or more major depressive episodes. In addition, psychotic features such as delusions and hallucinations frequently accompany bipolar depressive episodes, particularly in patients with bipolar I disorder [7].

Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder, including bipolar major depression, is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis".)

STANDARD TREATMENTS —

Choosing a specific treatment regimen for acute episodes of bipolar I or II major depression is discussed separately. (See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

INVESTIGATIONAL AND NONSTANDARD APPROACHES —

Investigational and nonstandard approaches for bipolar major depression include [8]:

●Armodafinil and modafinil

●Bright light therapy

●Chronotherapy

●Ketamine

●Levothyroxine (T4)

●Methylene blue

●N-acetyl cysteine

●Omega-3 fatty acids

●Pramipexole

These treatments are typically not used due to limited evidence of their efficacy, safety, and tolerability. As an example, some of the treatments have been investigated in small samples or only one trial, and the results need to be replicated before we can suggest using them routinely. For other treatments, the evidence of efficacy was inconsistent, such that some studies indicated the treatment was helpful and other studies did not. Another problem with the treatments is the lack of longer (eg, ≥8 weeks) trials to evaluate the benefits and risks; maintenance treatment generally consists of the regimen used for initial treatment. Some studies were problematic in that they analyzed study completers (per protocol analysis), which can potentially bias the results, rather than analyzing all patients who were randomized (intent to treat analysis).

The investigational treatments have typically been studied as add-on treatments in patients who did not respond to standard drugs such as second-generation antipsychotics (eg, olanzapine or quetiapine), lamotrigine, lithium, valproate, and antidepressants.

Armodafinil and modafinil — Modafinil consists of two stereoisomers that are mirror images of each other and thus not identical in that they cannot be superimposed upon each other (similar to one’s hands). One of the stereoisomers is R-modafinil (armodafinil).

Multiple randomized trials suggest that short-term augmentation with armodafinil and modafinil may provide a small benefit for patients with bipolar I or II major depression:

●A meta-analysis of two trials, lasting six or eight weeks, compared add-on armodafinil (150 mg/day) or modafinil (200 mg/day) with placebo in 342 patients [9]. Improvement was greater with armodafinil/modafinil than placebo, and the clinical benefit was small to moderate. In addition, safety, tolerability, and adverse effects were comparable for active treatment and placebo.

●A subsequent eight-week trial compared add-on armodafinil (150 mg/day) with placebo in 393 patients and found that response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients with armodafinil (56 versus 46 percent) [10]. Discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable with armodafinil and placebo (5 and 4 percent).

●Another subsequent eight-week trial compared add-on armodafinil (150 mg/day) with placebo in 393 patients and found that response occurred in more patients with armodafinil (46 versus 34 percent) [11]. Discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable with armodafinil and placebo (4 and 5 percent).

However, another eight-week randomized trial in 454 patients with bipolar major depression found that the rate of response to add-on treatment with armodafinil (150 mg/day) or placebo was similar (40 and 39 percent) [12]. In addition, other randomized trials that compared adjunctive armodafinil with placebo for bipolar depression found that the benefit was comparable for the primary outcome [11].

Augmentation with armodafinil and modafinil for unipolar major depression is discussed separately. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults", section on 'Other medication options for augmentation'.)

Bright light therapy — Based upon randomized trials, augmentation with bright light therapy may perhaps help bipolar patients with nonseasonal major depression [13]:

●A six-week trial enrolled patients with bipolar I or II major depression who had not responded to pharmacotherapy and randomly assigned them to adjunctive bright light therapy (7000 lux) or placebo (dim red light, 50 lux) [14]. Patients with seasonal affective disorder were not excluded; seasonality traits were present in more than 80 percent of patients, and nearly 75 percent were enrolled during the fall and winter. Bright light therapy or placebo were administered at midday and the target dose was 60 minutes per day by week 4. Among the patients who completed at least one study visit between weeks 4 and 6 (n = 40), remission was greater with add-on bright light therapy than placebo (68 versus 22 percent). In addition, functioning improved more with bright light therapy. None of the study patients switched polarity. However, the study results may have been biased because the analyses included only the patients who completed at least one study visit between weeks 4 and 6 (n = 40), rather than all of the patients who were initially randomized (n = 46).

●A two-week trial enrolled patients with bipolar major depression who had not responded to pharmacotherapy and randomly assigned them to adjunctive bright light therapy (5000 lux) or placebo (dim red light, <100 lux) [15]. Patients with seasonal affective disorder were not excluded, and seasonality traits were not assessed; both inpatients and outpatients were included. Add-on study treatments were administered in the morning for 60 minutes. Among the patients who completed the study (n = 63), response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received bright light therapy than placebo (79 versus 43 percent). One patient in each group became more irritable, but otherwise no manic symptoms emerged, and the treatment was well tolerated. However, the study results may have been biased because the analyses included only the patients who completed the study (n = 63), rather than all of the patients who were initially randomized (n = 74).

●In another two-week trial, investigators enrolled patients with nonseasonal bipolar major depression (n = 50) or unipolar major depression (n = 45) who had not responded to pharmacotherapy and randomly assigned them to adjunctive bright light therapy (10,000 lux) or placebo (sham negative ion generator) [16]. Add-on study treatments were administered in the morning for 30 minutes. Remission occurred in more patients who received bright light therapy than placebo (29 versus 12 percent), and the benefit of active treatment was comparable for bipolar depression and unipolar depression.

By contrast, one study found that bright light therapy was not beneficial for bipolar major depression. An eight-week randomized trial compared bright light therapy (7000 lux) with a placebo control (low density negative ion therapy) as add-on treatment in 38 patients with bipolar I or II depression who were treated pharmacotherapy; study treatments were administered for 7.5 to 45 minutes upon awakening [17]. Improvement in the two groups was comparable. However, the duration of exposure to bright light therapy may have been subtherapeutic, based upon studies in bipolar patients with seasonal affective disorder and patients with nonseasonal unipolar major depression.

Separate topics discuss the efficacy and administration of bright light therapy for seasonal affective disorder, including bipolar disorder with seasonal pattern, and the efficacy of bright light therapy for nonseasonal unipolar major depression. (See  "Seasonal affective disorder: Treatment" and  "Major depressive disorder in adults: Treatment with supplemental interventions", section on 'Bright light therapy'.)

Chronotherapy — Short-term augmentation with chronotherapy may perhaps improve symptoms of bipolar depression. A seven-week randomized trial compared chronotherapy plus pharmacotherapy with pharmacotherapy alone in patients with bipolar major depression (n = 49) [18]. Chronotherapy consisted of sleep deprivation for one night, bright light therapy (5000 lux for two hours) for three days, and sleep phase advancement (progressively later sleep initiation time) over three nights. Pharmacotherapy included mood stabilizers (eg, lithium) plus antidepressants (eg, sertraline). Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received chronotherapy plus pharmacotherapy than pharmacotherapy alone (59 versus 22 percent). Two patients treated with chronotherapy switched to hypomania, which resolved within one day without additional medication.

Ketamine — Ketamine is a standard anesthetic drug that may be effective for short-term treatment of bipolar major depression [19]. A meta-analysis of two small randomized trials compared add-on intravenous ketamine (0.5 mg/kg) with saline (placebo) in 33 patients who were hospitalized for treatment-resistant bipolar I or II major depression and treated with lithium or valproate [20]. Study drugs were administered as a single infusion. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) at 24 hours was nearly 12 times more likely with ketamine than placebo (odds ratio 11.6, 95% CI 1.3-107.7). At 72 hours, response was eight times more likely with ketamine, but the difference between the two study drugs was no longer statistically significant. A second meta-analysis of the same two trials also found that improvement of depression was greater with ketamine than placebo, and the clinical benefit was large [21].

Transient side effects that occurred only with ketamine in the two trials included dissociation, feeling strange or bizarre, tachycardia, and increased blood pressure [22], as well as difficulty falling asleep and dizziness or faintness [23]. Among the 33 patients, switching to mania/hypomania occurred in one patient during infusion with placebo [22].

In addition, ketamine may be effective specifically for short-term management of suicidal ideation in bipolar disorder. A six-week randomized trial compared add-on ketamine (0.5 mg/kg) with saline in 52 patients with bipolar disorder who required hospitalization for suicidal ideation in the context of moderate to severe depression [24]. Study drugs were administered intravenously at baseline and at 24 hours, in conjunction with daily antipsychotics, antiepileptics, anxiolytics, and/or antidepressants. At day 3, remission of suicidal ideas occurred in more patients treated with ketamine than placebo (85 versus 28 percent), and the benefit appeared to persist at week 6. Throughout the study, ketamine was well tolerated and none of the study patients developed mania. However, by week 6, the rate of suicide attempts in the ketamine and placebo arms was comparable (8 and 10 percent).

Information about the investigational use of ketamine for unipolar major depression and suicidal ideation is discussed separately. (See  "Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects".)

Levothyroxine (T4) — Supraphysiologic doses of adjunctive levothyroxine may be useful for bipolar major depression. A six-week randomized trial compared add-on levothyroxine (300 mcg/day) with placebo in 62 patients with bipolar I or II major depression who had not responded to current pharmacotherapy (eg, lithium, lamotrigine, and antidepressants) [25]. The mean change in depression rating scale scores from randomization to week 6 was larger with add-on levothyroxine than placebo. However, several other outcome measures, such as the amount of improvement at week 6 and the number of patients who responded or remitted, were comparable for the two groups. Three patients receiving active drug discontinued treatment due to adverse effects (mild thyrotoxicosis, rash, and switch to mania), compared with none of the patients receiving placebo.

Use of supraphysiologic doses of adjunctive levothyroxine for rapid cycling bipolar disorder is discussed separately. (See  "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of major depression", section on 'Refractory patients' and  "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of mania and hypomania", section on 'Refractory patients'.)

Methylene blue — Two small, randomized crossover trials suggest that adjunctive methylene blue may help bipolar patients with depressive symptoms:

●One trial compared an active dose of methylene blue (300 mg/day) with low-dose methylene blue (15 mg/day, “placebo”) as add-on therapy in 17 patients with bipolar disorder [26]. At study entry, all patients were on lithium and some were receiving other medications. Patients were randomly assigned to active dose or low-dose methylene blue for one year and then crossed over to the other dose for another year. Throughout the two years, the mean number of weeks depressed was less during treatment with active dose methylene blue than low dose (10 versus 19 weeks), whereas the number of weeks manic was comparable. In addition, a combined measure of severity and duration of depressive and manic illness indicated the active dose was superior.

●A subsequent trial compared a therapeutic dose of methylene blue (195 mg/day) with a subtherapeutic dose of methylene blue (15 mg/day) as add-on therapy in 37 patients with bipolar I or II disorder [27]. At study entry, all patients were partially stabilized with lamotrigine, with or without other mood stabilizers. Patients were randomly assigned to a therapeutic or subtherapeutic dose of methylene blue for 13 weeks and then crossed over to the other dose for another 13 weeks (patients thus served as their own controls). Residual depressive symptom scores were lower during treatment with the therapeutic dose than the subtherapeutic dose, regardless of the order of treatment, and the clinical effect of the therapeutic dose was moderate to large. In addition, symptoms of anxiety were lower with the therapeutic dose. Manic/hypomanic symptoms remained low throughout the entire study. Methylene blue was well tolerated, and the most common adverse effects were burning urination, diarrhea, headaches, and nausea.

Methylene blue may be difficult to mask (blind) because it can cause a blue or green tint to urine, feces, or sweat.

N-acetyl cysteine — The benefit of augmentation with N-acetylcysteine (NAC) for treating bipolar depression is not clear. A meta-analysis of five randomized trials compared add-on NAC (1 to 3 grams daily) with placebo in 335 patients acutely ill with bipolar I or II depression, and found that improvement was comparable in the two groups [28]. However, three of the trials (total n = 197) lasted only 16 or 20 weeks, which may not be a sufficient length of treatment. A 24-week randomized trial compared add-on NAC (1 gram twice daily) with placebo in 75 patients with bipolar I or II disorder [29]. On average, the patients were mildly to moderately depressed, such that symptoms did not reach the threshold for major depression. Improvement was greater with NAC than placebo; the superiority of NAC first became apparent at week 20 and became more robust at week 24.

Neuromodulation — Several neuromodulation procedures for treating bipolar major depression have been investigated, including noninvasive therapies such as repetitive transcranial magnetic stimulation, as well as invasive procedures such as deep brain stimulation. (See  "Bipolar disorder in adults: Overview of neuromodulation procedures".)

Neuromodulation in the form of electroconvulsive therapy is a standard treatment for bipolar disorder, including bipolar major depression. (See  "Bipolar disorder in adults: Indications for and efficacy of electroconvulsive therapy".)

Omega-3 fatty acids — Dietary supplementation with omega-3 fatty acids (n-3 polyunsaturated fatty acids) from fish oils may have modest to moderate benefits for bipolar depression. Given the available data for bipolar depression, other health benefits, and the apparent lack of serious adverse effects, use of omega-3 fatty acids (eg, 1 to 2 grams per day) as an adjunctive treatment is reasonable in patients with bipolar depression, particularly those with increased cardiovascular risk who might also benefit from the effects on elevated triglycerides. (See  "Fish oil: Physiologic effects and administration" and  "Lipid management with diet or dietary supplements".)

Low-quality, direct evidence supporting the use of adjunctive omega-3 fatty acids for bipolar depression includes a meta-analysis of five randomized trials that compared add-on omega-3 fatty acids with placebo in patients with bipolar I or II disorder (n = 291), including one trial in children (mean age = 13 years; n = 51) [30]. In four trials, omega-3 fatty acids consisted of eicosapentaenoic acid alone or combined with docosahexaenoic acid; one trial used flaxseed oil with alpha-linolenic acid. The trials lasted 12 or 16 weeks. Improvement was greater with omega-3 fatty acids than placebo, and the clinical effect was small to moderate.

Indirect evidence that suggests omega-3 fatty acids may help patients with bipolar depression includes a meta-analysis of 25 randomized trials that compared omega-3 fatty acids with placebo in 1373 patients with unipolar major depression and found a small but statistically significant advantage for active drug [31]. However, the investigators concluded that the effect was probably not clinically meaningful. In addition, heterogeneity across studies was substantial, and it was likely that publication bias skewed the analysis towards finding a beneficial effect for omega-3 fatty acids. Additional information about the use of omega-3 fatty acids for unipolar major depression is discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Investigational and nonstandard treatment", section on 'Omega-3 fatty acids'.)

Pramipexole — Two small randomized trials suggest that adjunctive pramipexole may perhaps improve bipolar major depression:

●A six-week trial compared add-on pramipexole (average dose 1.7 mg/day) with placebo in 21 patients with bipolar II major depression, and found that response (reduction of baseline symptoms >50 percent) occurred in more patients who received pramipexole (6/10 versus 1/11 [60 versus 9 percent]) [32]. Adverse effects in the two groups were comparable.

●Another six-week trial compared add-on pramipexole (average dose 1.7 mg/day) with placebo in 22 patients with bipolar I or II major depression and found that response occurred in more patients who received pramipexole (8/12 versus 2/10 [67 versus 20 percent]) [33]. Adverse effects in the two groups were comparable.

Augmentation with pramipexole for unipolar major depression is discussed separately. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults", section on 'Other medication options for augmentation'.)

TREATMENTS WITH LITTLE TO NO BENEFIT —

Randomized trials in patients with bipolar major depression suggest that the following drugs provide little to no benefit:

●Agomelatine [34]

●Cannabidiol [35]

●Celecoxib [36,37]

●Cytidine [20]

●Folic acid [38]

●Infliximab [39]

●Levetiracetam [40]

●Lisdexamfetamine [41]

●Memantine [20]

●Minocycline [37]

●Nitrous oxide [42]

●Pregnenolone [43]

However, some of the trials were underpowered. As an example, the trial that compared celecoxib with placebo included only 28 patients [36].

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Bipolar disorder".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Bipolar disorder (The Basics)" and  "Patient education: Coping with high drug prices (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Bipolar disorder (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Coping with high prescription drug prices in the United States (Beyond the Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Standard treatments** – There are several standard treatment options for patients with bipolar major depression. (See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

●**Investigational and nonstandard treatments** – One investigational treatment for bipolar major depression is omega-3 fatty acids, which is a reasonable adjunctive treatment for patients with bipolar depression, given the available efficacy data, their other health benefits, and apparent lack of serious adverse effects. (See 'Omega-3 fatty acids' above.)

Other investigational and nonstandard treatments for bipolar major depression include armodafinil and modafinil, bright light therapy, chronotherapy, ketamine, levothyroxine (T4), methylene blue, N-acetyl cysteine, neuromodulation, and pramipexole. These treatments are typically not used due to limited evidence of their efficacy, safety, and tolerability. (See 'Investigational and nonstandard approaches' above.)

●**Drugs with little to no benefit** – Drugs that appear to provide little to no benefit in treating bipolar major depression include agomelatine, celecoxib, cytidine, folic acid, levetiracetam, lisdexamfetamine, memantine, and pregnenolone. (See 'Treatments with little to no benefit' above.)

# REFERENCES

* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:530.
* Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:261.
* Simon GE, Bauer MS, Ludman EJ, et al. Mood symptoms, functional impairment, and disability in people with bipolar disorder: specific effects of mania and depression. J Clin Psychiatry 2007; 68:1237.
* Rihmer Z. Prediction and prevention of suicide in bipolar disorders. Clin Neuropsychiatry 2005; 2:48.
* McIntyre RS. Understanding needs, interactions, treatment, and expectations among individuals affected by bipolar disorder or schizophrenia: the UNITE global survey. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 3:5.
* Goes FS, Sadler B, Toolan J, et al. Psychotic features in bipolar and unipolar depression. Bipolar Disord 2007; 9:901.
* Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Lancet 2016; 387:1561.
* Goss AJ, Kaser M, Costafreda SG, et al. Modafinil augmentation therapy in unipolar and bipolar depression: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2013; 74:1101.
* Calabrese JR, Frye MA, Yang R, et al. Efficacy and safety of adjunctive armodafinil in adults with major depressive episodes associated with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Clin Psychiatry 2014; 75:1054.
* Frye MA, Amchin J, Bauer M, et al. Randomized, placebo-controlled, adjunctive study of armodafinil for bipolar I depression: implications of novel drug design and heterogeneity of concurrent bipolar maintenance treatments. Int J Bipolar Disord 2015; 3:34.
* Ketter TA, Yang R, Frye MA. Adjunctive armodafinil for major depressive episodes associated with bipolar I disorder. J Affect Disord 2015; 181:87.
* Yorguner Kupeli N, Bulut NS, Carkaxhiu Bulut G, et al. Efficacy of bright light therapy in bipolar depression. Psychiatry Res 2018; 260:432.
* Sit DK, McGowan J, Wiltrout C, et al. Adjunctive Bright Light Therapy for Bipolar Depression: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry 2018; 175:131.
* Zhou TH, Dang WM, Ma YT, et al. Clinical efficacy, onset time and safety of bright light therapy in acute bipolar depression as an adjunctive therapy: A randomized controlled trial. J Affect Disord 2018; 227:90.
* Chojnacka M, Antosik-Wójcińska AZ, Dominiak M, et al. A sham-controlled randomized trial of adjunctive light therapy for non-seasonal depression. J Affect Disord 2016; 203:1.
* Dauphinais DR, Rosenthal JZ, Terman M, et al. Controlled trial of safety and efficacy of bright light therapy vs. negative air ions in patients with bipolar depression. Psychiatry Res 2012; 196:57.
* Wu JC, Kelsoe JR, Schachat C, et al. Rapid and sustained antidepressant response with sleep deprivation and chronotherapy in bipolar disorder. Biol Psychiatry 2009; 66:298.
* Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al. Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry 2015; 172:950.
* McCloud TL, Caddy C, Jochim J, et al. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in bipolar disorder in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD011611.
* Fond G, Loundou A, Rabu C, et al. Ketamine administration in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Psychopharmacology (Berl) 2014; 231:3663.
* Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:793.
* Zarate CA Jr, Brutsche NE, Ibrahim L, et al. Replication of ketamine's antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry 2012; 71:939.
* Abbar M, Demattei C, El-Hage W, et al. Ketamine for the acute treatment of severe suicidal ideation: double blind, randomised placebo controlled trial. BMJ 2022; 376:e067194.
* Stamm TJ, Lewitzka U, Sauer C, et al. Supraphysiologic doses of levothyroxine as adjunctive therapy in bipolar depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2014; 75:162.
* Naylor GJ, Martin B, Hopwood SE, Watson Y. A two-year double-blind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manic-depressive psychosis. Biol Psychiatry 1986; 21:915.
* Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study. Br J Psychiatry 2017; 210:54.
* Pittas S, Theodoridis X, Haidich AB, et al. The effect of N-acetylcysteine on bipolar depression: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Psychopharmacology (Berl) 2021; 238:1729.
* Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder--a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry 2008; 64:468.
* Sarris J, Mischoulon D, Schweitzer I. Omega-3 for bipolar disorder: meta-analyses of use in mania and bipolar depression. J Clin Psychiatry 2012; 73:81.
* Appleton KM, Sallis HM, Perry R, et al. Omega-3 fatty acids for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD004692.
* Zarate CA Jr, Payne JL, Singh J, et al. Pramipexole for bipolar II depression: a placebo-controlled proof of concept study. Biol Psychiatry 2004; 56:54.
* Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry 2004; 161:564.
* Yatham LN, Vieta E, Goodwin GM, et al. Agomelatine or placebo as adjunctive therapy to a mood stabiliser in bipolar I depression: randomised double-blind placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 2016; 208:78.
* Pinto JV, Crippa JAS, Ceresér KM, et al. Cannabidiol as an Adjunctive Treatment for Acute Bipolar Depression: A Pilot Study: Le cannabidiol comme traitement d'appoint de la dépression bipolaire aiguë : une étude pilote. Can J Psychiatry 2024; 69:242.
* Nery FG, Monkul ES, Hatch JP, et al. Celecoxib as an adjunct in the treatment of depressive or mixed episodes of bipolar disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Hum Psychopharmacol 2008; 23:87.
* Husain MI, Chaudhry IB, Khoso AB, et al. Minocycline and celecoxib as adjunctive treatments for bipolar depression: a multicentre, factorial design randomised controlled trial. Lancet Psychiatry 2020; 7:515.
* Geddes JR, Gardiner A, Rendell J, et al. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL): a 2 × 2 factorial randomised trial. Lancet Psychiatry 2016; 3:31.
* McIntyre RS, Subramaniapillai M, Lee Y, et al. Efficacy of Adjunctive Infliximab vs Placebo in the Treatment of Adults With Bipolar I/II Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2019; 76:783.
* Saricicek A, Maloney K, Muralidharan A, et al. Levetiracetam in the management of bipolar depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2011; 72:744.
* McElroy SL, Martens BE, Mori N, et al. Adjunctive lisdexamfetamine in bipolar depression: a preliminary randomized, placebo-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2015; 30:6.
* Kim WSH, Dimick MK, Omrin D, et al. Proof-of-concept randomized controlled trial of single-session nitrous oxide treatment for refractory bipolar depression: Focus on cerebrovascular target engagement. Bipolar Disord 2023; 25:221.
* Brown ES, Park J, Marx CE, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pregnenolone for bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2014; 39:2867.Topic 115481 Version 13.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Депрессивные расстройства (Рекомендации)]]

  - [[Большая биполярная депрессия у взрослых — общие принципы лечения]]